杨凡教授：怡培生长激素治疗矮小症的临床研究进展

2025-08-13 16:19
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编者按

2025年6月21 - 22日，由四川省优生托育协会和四川大学华西第二医院联合主办，四川省医药爱心基金会协办的“生长发育和生长发育障碍性疾病诊治新进展学术会议暨科普作品选拔赛”在四川省成都市圆满举办。多位专家教授围绕儿科生长发育障碍性疾病的防控、诊疗现状及进展进行了深入报告与探讨，并带来了最新指南和共识的详细解读。

会议期间，四川大学华西第二医院杨凡教授就《怡培生长激素治疗矮小症的临床研究进展》进行专题报告。系统性地分享了长效生长激素的研发现状，并介绍了近期上市的Y型聚乙二醇（PEG）长效生长激素——怡培生长激素的研发历程及其临床循证证据，为生长激素缺乏症（GHD）儿童提供了安全、有效且便捷的治疗新选择。

01 长效生长激素改善GHD儿童治疗依从性

生长激素缺乏症（GHD）儿童以身材矮小为主要表现，且可能出现骨密度降低、瘦体重减少、脂肪量增加、脂质谱异常、成年期代谢紊乱及心血管疾病，生长激素（GH）可改善GHD儿童成年身高，降低代谢异常风险，改善生活质量。

既往短效GH治疗的研究提示：治疗依从性不佳是导致短效GH治疗后生长效果不理想的关键因素之一。研究表明，短效GH治疗依从性好的GHD儿童比依从性欠佳的儿童每年多增长1.8cm。一项荟萃分析纳入5项RCT研究，发现接受长效GH的患者治疗依从性显著更高。

02 长效生长激素研发现状

延长rhGH半衰期的方法主要包括：

非共价白蛋白结合技术：将rhGH与脂肪酸链结合，增强其与血清白蛋白亲和力，形成大分子，延长半衰期。

融合蛋白技术：rhGH与其他蛋白（融合伴侣）融合而产生新型蛋白，融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除。

瞬时连接技术：将原形药物与惰性载体临时连接起来，使药物以可控的速度缓释，延缓药品在体内代谢与排泄的速率。

聚乙二醇（PEG）化技术：添加PEG片段，使rhGH分子量增大，从而降低肾脏清除。

PEG是一种无毒、无活性、高度亲水、无免疫原性的化合物。自1990年首个PEG修饰的长效药物获批以来，PEG化技术不断革新，2016年我国首个40 kD Y型PEG药物上市，用于肝炎领域的治疗；2023年第二个40 kD Y型PEG修饰的药物上市，用于预防中性粒细胞减少症。近期40 kD Y型PEG修饰的长效生长激素注射液——怡培生长激素获批上市，为GHD儿童提供了治疗新选择。

03 Y型聚乙二醇长效生长激素技术优势

全球唯一Y型聚乙二醇修饰的长效生长激素——怡培生长激素为治疗用生物制品1类。其技术优势包括：

● 长效结构更稳定：Y型PEG结构的两条支链通过更稳定的化学键与母核相连，支链不易水解脱落，半衰期更长（近100 小时）。

● 生物学活性更高：Y型PEG的修饰位点更远离GH与GH受体结合位点，故其生物学活性更高，具有更低起始剂量（0.14 mg/kg/周）。

● 成分及工艺更安全：怡培生长激素采用真核酵母表达系统，接近天然蛋白质，免疫原性更低；且其不含防腐剂，是更安全的治疗选择。

04 怡培生长激素：安全、有效的治疗新选择

● GHD 2期临床研究：多次给药无明显药物蓄积，IGF-1维持正常水平

2期的RCT研究中，药代动力学结果表明，怡培生长激素多次给药后在第12周达到稳态，且多次给药后无明显药物蓄积；药效动力学特征显示，怡培生长激素各剂量组治疗后的IGF-1 SDS平均值均在-2 ~ +2之间，提示当前剂量的安全性。

● GHD 3期临床研究：怡培生长激素0.14 mg/kg/w疗效及安全性获认可

怡培生长激素治疗GHD儿童的多中心、开放、随机对照的3期临床试验比较怡培生长激素0.14 mg/kg/w 与短效GH 0.1 IU/kg/d治疗52周的疗效和安全性。

在52周的治疗过程中，怡培生长激素与短效GH组在各个访视点的GV和HTSDS类似，达到非劣效结果，但怡培生长激素用量更少，周剂量仅为短效GH相当周剂量的57%。安全性上两组类似，怡培生长激素较短效未增加骨龄进展风险。基于2期和3期的数据建立群体PK/PD模型，怡培生长激素0.14 mg/kg/week治疗52周，仅在3.08%受试者中观察到IGF-1 SDS峰值高于+2，提示怡培生长激素安全性良好。

● 怡培生长激素对激发试验GH峰值较高的GHD儿童治疗效果仍佳

对3期临床试验进行亚组分析发现，近一半的GHD儿童在生长激素激发试验中GH峰值 > 7μg/L。尽管既往多项研究表明，这部分患者对GH治疗的敏感性不如GH峰值 < 7μg/L的患者，但真实世界中这类患儿比例更大。这部分患儿经过52周的怡培生长激素治疗后生长速率亦有显著改善。因此，怡培生长激素3期结果更能反映真实世界中长效生长激素治疗的疗效。