35年随访队列研究：生长激素治疗矮身材儿童不会增加长期恶性肿瘤事件发生风险

编者按：

生长激素（GH）自上世纪中叶以来逐渐被广泛应用于矮身材儿童，以增加其线性身高。然而GH作为一种有丝分裂原和抗凋亡激素，是否有潜在的促肿瘤风险一直是医学界的热点话题，需要长期的随访去验证。

近期发表的一项瑞典全国性队列研究，对3408例接受重组人生长激素（rhGH）治疗的矮身材儿童（GHD、SGA和ISS患儿）进行了长达35年的追踪，结果表明：儿童期接受rhGH治疗不会增加长期恶性肿瘤发生风险。

研究方法：

研究纳入1985年 - 2010年间接受rhGH治疗的生长激素缺乏症（GHD）、小于胎龄儿（SGA）和特发性身材矮小（ISS）患儿，并按1:15的比例随机选择年龄、性别和地区都匹配的普通人群作为对照组。通过人口登记册，收集肿瘤事件和协变量（如胎龄、出生体重、出生长度、社会经济状况和研究开始时的身高）的数据，随访至2020年底。

基线特征：

共纳入53,444例受试者（患者3,408例，对照组50,036例），研究结束时的平均年龄为31.1岁，中位随访时间为19.8年（范围: 0.0 - 35.7年），总随访时间为1,050,977人·年（pyrs）。

表1：基线特征

研究结果：

1.GHD、SGA和ISS患者总体肿瘤事件的调整风险比（HRs）略有增加

在首次发生肿瘤事件（包括良性和恶性肿瘤）的分析中，共记录了7201次事件（患者组469次，对照组6552次）。患者组和对照组的粗发病率（IRs）相近（表2），分别为69.7 vs 66.6次/10,000 pyrs，男性（55.6 vs 51.9次/10,000 pyrs）和女性（103.2 vs 101.4次/10,000 pyrs）的粗发生率也类似。在受限模型（HR 1.36, 95% CI: 1.20 - 1.54）和全模型（HR 1.28, 95% CI: 1.12 - 1.46）中，总体肿瘤事件的调整风险比（HRs）略有增加，主要发生在男性（全模型：HR 1.39, 95% CI: 1.17 - 1.66）（表3）。

在详细的治疗暴露量分析中发现，肿瘤事件的发生与rhGH平均剂量或累积剂量之间无明显关联，但与治疗持续时间之间存在显著趋势（ptrend=0.03），其中治疗持续时间最长组（≥7年）的调整HR最高，但仅在受限模型（HR 1.29, 95% CI: 1.03 - 1.61）中达到显著性，而在全模型（HR 1.23, 95% CI: 0.97 - 1.55）中未达到显著性。

表2：患者组和对照组的总体肿瘤事件（良性和恶性）

表3：相比对照组，患者组总体肿瘤事件（良性和恶性）的粗风险比和调整风险比

2. GHD、SGA和ISS患者经rhGH治疗不会增加恶性肿瘤事件的发生风险

在首次发生恶性肿瘤事件的分析中，共观察到1,381次事件（患者组71次，对照组1310次）。相比对照组，患者组恶性肿瘤事件的粗发病率（9.9 vs 12.6事件/10,000年）和粗风险比（0.78, 95% CI: 0.62-0.99）较低。在调整后的分析中，相比对照组，患者组发生恶性肿瘤事件的风险未增加，受限模型的调整HR为0.93 (95% CI: 0.69-1.25)，全模型的调整HR为0.91 (95% CI: 0.66-1.26)。

表4：相比对照组，患者组恶性肿瘤事件的发病率（IRs）和风险比（HRs）

研究结论：

本研究对接受rhGH治疗的GHD、SGA和ISS患儿进行了长达35年的随访，未发现恶性肿瘤事件的风险增加。尽管在男性患者中观察到总体肿瘤事件的适度增加，但这主要归因于良性和非特异性肿瘤事件的增加，且在进行滞后期（治疗结束后2年）的敏感性分析后，这种差异显著减少。此外，本研究发现≥7年的治疗持续时间与肿瘤事件的风险比增加相关，但肿瘤事件与rhGH平均或累积剂量之间未存在相关性。因此，该结论支持rhGH治疗GHD、ISS和SGA患儿的总体安全性。

参考文献：

Tidblad A, Bottai M, Smedby KE, et al. Long-term risk of neoplastic events after childhood growth hormone treatment: a population-based cohort study in Sweden [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2024, 15: 1360139.