梁雁教授：Y型PEG化长效生长激素治疗儿童GHD、ISS等的临床研究

编者按

2024年11月29日~12月1日，全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨学术会议在江城武汉圆满举行。此次大会汇聚了国内外众多顶尖专家学者，围绕儿童生长发育、肾上腺与甲状腺疾病、儿童糖尿病及罕见病等专科领域，深入探讨了最新的诊疗理念与发展趋势，为参会者呈现了一场高水平的学术交流盛会。

11月30日下午，专题会《Y型PEG化长效生长激素治疗儿童GHD、ISS等的临床研究》由重庆医科大学附属儿童医院朱岷教授和河南省儿童医院卫海燕教授联袂主持，华中科技大学同济医学院附属同济医院梁雁教授担任主讲，梁教授全方位地分享了Y型聚乙二醇（PEG）长效生长激素的研发背景、前沿技术，并深度剖析了Y-PEG长效生长激素在儿童生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮小（ISS）、小于胎龄儿（SGA）、特纳综合征（TS）的临床研究数据与成果，为矮小症儿童的治疗路径开辟了新视角。

梁雁教授

朱岷教授和卫海燕教授 

矮小症是最常见的儿科转诊问题，影响了3%的4-15岁儿童的生长发育，近40年的临床经验证明，生长激素（GH）可显著改善矮小症儿童的成年身高，但短效GH因需每日频繁注射，长期用药的依从性欠佳，治疗负担较重。近10年来，长效技术得到快速发展，越来越多的长效GH在国内外相继获批。研究数据证明，患儿和家长更倾向于每周一次注射，长效GH的治疗依从性明显优于每日注射。基于此，Y-PEG长效生长激素的研发及上市将惠及更多的矮小症儿童。

1.Y-PEG长效生长激素的前沿技术

Y-PEG长效生长激素采用的是全球独创的40kD Y型PEG技术，其结构专利覆盖了全球40余个国家和地区。与其他PEG技术相比，Y型PEG的修饰位点更加远离GH与GH受体的结合位点，因此可保留更大生物学活性，拥有更长的半衰期，给药剂量更低；此外，Y-PEG长效生长激素应用了真核酵母表达系统，其表达的蛋白更接近于天然蛋白，因此免疫原性更低，工艺更安全。

2.Y-PEG长效生长激素在GHD儿童的临床试验

从2010年获得临床试验批件以来，Y-PEG长效生长激素相继完成了在健康受试者中的1期临床试验和在GHD患儿中进行的2/3期临床试验，并于2024年1月上市申请获得国家药品监督管理局受理。

在北京协和医院完成的Y型PEG化重组人生长激素注射液随机开放、单剂量、剂量递增、阳性药对照的健康人体耐受性、药代动力学和药效动力学Ⅰ期临床试验中，验证了Y-PEG长效生长激素半衰期长达65-120h，明显高于短效GH（≥30倍）；通过对比不同剂量下的IGF-1效应，发现Y-PEG长效生长激素120~200 μg/kg/week与短效的推荐剂量产生的效应更匹配。此外，GH相关实验室指标，如胰岛素水平、胆固醇、甘油三酯，Y-PEG长效生长激素呈现更好的稳定性。整体上，Y-PEG长效生长激素10~200 μg/kg/week安全性和耐受性良好。

在2期临床试验中，探索了Y-PEG长效生长激素100、120、140 μg/kg/week剂量组分别对比短效GH（诺泽®）245 μg/kg/week的PK/PD和生长速率情况。中期结果表明，PK/PD相关指标在用药后12周达到稳态，Y-PEG长效生长激素多次给药未产生明显蓄积，各剂量组在的IGF - 1 SDS平均值均在-2~+2之间。其中，Y-PEG长效生长激素120和140 μg/kg/week组的生长速率分别为10.39和12.27 cm/year，与短效GH组的11.58 cm/year类似。因此，Y-PEG长效生长激素适用于GHD儿童每周1次的治疗，以120~140 μg/kg/week为最佳剂量。

在3期临床试验中，共入组了391例青春期前GHD儿童，评估了Y-PEG长效生长激素140 μg/kg/week 对比短效GH 245 μg/kg/week 治疗52周的疗效和安全性。结果显示，在整个治疗过程中，Y-PEG长效生长激素与短效GH组在各个访视点的生长速率类似，达到非劣效结果。值得注意的是，Y-PEG长效生长激素周剂量仅为短效GH相当周剂量的57% （ 140 μg/kg/week vs. 245 μg/kg/week ）。另外，骨龄在Y-PEG长效生长激素组和短效GH组相对于基线分别增加了1.229 vs 1.276 ；因此Y-PEG长效生长激素与短效GH相比未增加骨龄进展相关风险。

基于Y-PEG长效生长激素2期和3期的数据，建立群体PK/PD模型。结果表明，IGF-1 SDS在治疗过程中的平均值为0.265，仅在3%~4%受试者中观察到IGF-1 SDS峰值高于+2，提示安全性良好。基于既往研究，在生长激素治疗后，生长速率会呈现先升高后下降的趋势，为了保持与前期类似的生长速率，以140 μg/kg/week为起始剂量，每 6 个月分别按照 6%、7%、8%、9%*140 μg/kg 递增作为后续给药方案，模拟 18 个月内的PK/PD结果。研究证明，每6个月递增9%的剂量方案（第18个月达到181 μg/kg/week），IGF-SDS超过+2的比例仅为4.45%。因此，Y-PEG长效生长激素以140 μg/kg/week为基础，有较大的剂量调整安全窗。

安全性数据显示，Y-PEG长效生长激素组发生率≥5%的不良事件包括上呼吸道感染、发热、支气管炎、扁桃体炎、消化不良、流涕和过敏性鼻炎，大部分与试验药物无关。

综上，Y-PEG长效生长激素140 μg/kg/week的方案为GHD儿童提供一个安全有效的治疗选择，有较大的剂量调整安全窗。该研究成果已被领域知名期刊《Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》接收。

3.Y-PEG长效生长激素在ISS/SGA/TS的2期临床试验

Y-PEG长效生长激素在ISS/SGA/TS的2期临床试验采用的是篮式设计，纳入了ISS 29例，SGA 24例和TS 25例，分别以2:2:1:1的比例随机至2个试验组（Y-PEG长效生长激素低剂量：140 μg/kg/w，高剂量：280 μg/kg/w）和2个对照组（短效GH低剂量：245 μg/kg/w，高剂量：470 μg/kg/w），均治疗52周，为Y-PEG长效生长激素给药剂量和剂量滴定提供依据，并评估其安全性、耐受性和疗效获益。

整体上，无论是ISS，还是SGA和TS，高剂量组疗效均显著优于低剂量组，因此疗效呈剂量依赖性。其次，对于ISS和SGA，Y-PEG长效生长激素组更快获得生长速率峰值，因此起效更快。研究期间大部分不良反应严重程度为1-2级，其中Y-PEG长效生长激素组≥3级的不良反应发生率低于短效GH组（7.7% vs 15.4%）。

总结

●  新型的40kD Y型PEG化长效生长激素，更大程度保留GH的生物学活性，半衰期更长和给药剂量更低，不含防腐剂，免疫原性更低；

●  PK/PD结果显示，Y-PEG长效生长激素（140和280 μg/kg/w）多次连续给药未产生明显蓄积，IGF-1 SDS维持在安全水平；

●  在GHD儿童中，Y-PEG长效生长激素以140 μg/kg/w的剂量每周给药一次，非劣效于短效GH疗效，安全性类似；

●  在ISS/SGA/TS儿童的篮式试验中，Y-PEG长效生长激素280 μg/kg/w的剂量每周给药一次，与短效GH 470 μg/kg/week每天给药的疗效相当，疗效呈剂量依赖性，可显著提升矮小症儿童的生长速率和身高SDS增量，安全性良好；

●  Y-PEG长效生长激素为矮小儿童提供一个新的治疗选择，将进一步在非GHD儿童中验证其治疗价值，提高矮小症人群的治疗可及性。

本文图片引自梁雁教授幻灯（大会现场拍摄）