李文京教授：GHD的长效生长激素治疗

编者按

2025年5月17 - 18日，由国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院主办的“儿童内分泌遗传代谢性疾病及罕见病诊疗学习班”在北京圆满举行。会议聚焦领域研究进展、疾病分子机制、精准诊疗策略及新技术应用，围绕儿童遗传代谢性疾病与内分泌罕见病的临床挑战展开深度研讨，旨在推动学科规范化诊疗体系构建与实践技术创新。

会议期间，由首都医科大学附属北京儿童医院的吴迪教授担任主持，首都医科大学附属北京儿童医院的李文京教授作了题为《GHD的长效生长激素治疗》的专题报告，系统分享了即将上市的Y型聚乙二醇（PEG）长效生长激素——怡培生长激素的研发路径与临床循证证据，为生长激素缺乏症（GHD）儿童的治疗提供了更多选择。

生长激素缺乏症概况

生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是由于垂体前叶分泌的生长激素不足所导致的一种内分泌代谢性疾病，主要以身材矮小为突出症状。GHD有多个分类标准，如果按照病因分类，GHD可分为特发性GHD（IGHD）、遗传性GHD（HGHD）、继发性GHD、暂时性GHD。近期发表的GHD儿童流行病学研究综述显示，GHD儿童患病率为1/1107–1/8646。除了严重影响儿童的线性身高增长，GHD对机体的脂质分布、糖代谢平衡、蛋白合成等均会产生不良影响。

短效GH作为GHD的标准治疗手段，因需要长期每日注射，给儿童及家长的依从性带来挑战。多项研究报道依从性与疗效的关系，发现依从性更佳的患儿身高标准差积分（HTSDS）、生长速率（GV）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1 SDS）明显更优，进而影响患儿的终身高。

随着药物研发技术的日新月异，生长激素经历了从短效到长效的技术跨越，即从日制剂发展到了周制剂，旨在降低儿童注射频率，提高依从性，进而助益于远期治疗结局及提升生活质量。

技术突破：Y型聚乙二醇生长激素——怡培生长激素的药物设计优势

怡培生长激素作为新一代长效制剂，通过40kD Y型聚乙二醇（PEG）修饰技术实现多重优化：

长效结构更稳定：Y型PEG结构的两条支链分别通过稳定性更强的酰胺键和C-N键与母核连接，稳定性更好，支链不易水解脱落。

生物学活性更高：Y型PEG的修饰位点远离生长激素（GH）与受体的结合区域，生物活性保留率高于传统U型PEG技术。

成分及工艺更安全：怡培生长激素不含任何防腐剂，且由真核酵母表达系统制备，可明显降低免疫原性，有利于儿童的长期用药。

基于以上设计优势，怡培生长激素治疗GHD儿童的起始剂量仅为0.14 mg/kg/周，实现低剂量给药，可能带来更优的长期安全性。

怡培生长激素的药代/药效动力学特点： 多次给药无明显药物蓄积，支持一周给药一次

2期的RCT研究中，药代动力学结果表明，怡培生长激素多次给药后在第12周达到稳态，且多次给药后无明显药物蓄积；药效动力学特征显示，怡培生长激素各剂量组治疗后的IGF-1 SDS平均值均在-2 ~ +2之间，提示当前剂量的安全性。

GHD 3期临床：怡培生长激素0.14 mg/kg/w VS. 短效GH 0.1 IU/kg/d，疗效相当，安全性类似

怡培生长激素的多中心、开放、随机对照的3期临床研究旨在GHD儿童中评估怡培生长激素0.14 mg/kg/w 对比短效GH 0.1 IU/kg/d治疗52周的疗效和安全性。

在52周治疗过程中，怡培生长激素与短效GH组在各个访视点的GV和HTSDS类似，但是怡培生长激素周剂量仅为短效GH相当周剂量的57%（0.14 mg/kg/w vs. 0.245 mg/kg/w）。

基于怡培生长激素2期和3期的数据，建立了群体药代/药效动力学模型。结果显示，怡培生长激素0.14 mg/kg/w治疗52周，IGF-1 SDS的平均值为0.265，仅在3.08%受试者中观察到IGF-1 SDS峰值高于+2，提示安全性良好。

总体上，怡培生长激素0.14 mg/kg/w与短效rhGH 0.1 IU/kg/d疗效和安全性相似。

ISS/SGA/TS儿童的2期临床：0.28 mg/kg/w与短效rhGH 0.2 IU/kg/d疗效和安全性相似

怡培生长激素在非GHD儿童中的多中心、开放、阳性对照的2期研究，旨在为非GHD儿童（特发性矮小症ISS，小于胎龄儿SGA，特纳综合征TS）的给药剂量和剂量滴定提供依据，并评估其安全性、耐受性和疗效获益。

生长速率结果提示，在ISS/SGA/TS儿童中，怡培生长激素0.28 mg/kg/w与短效rhGH 0.2 IU/kg/d相当，安全性类似。

总结

新型的40kD Y型聚乙二醇修饰的怡培生长激素，更大程度保留GH的生物学活性，给药剂量更低，不含防腐剂，免疫原性更低；

药代/药效动力学结果显示，怡培生长激素多次连续给药未产生明显蓄积，IGF-1 SDS维持在安全水平；

在GHD儿童中，怡培生长激素以0.14 mg/kg/w的剂量每周给药一次，与短效GH 0.1 IU/kg/d的疗效相当，安全性类似；

在ISS/SGA/TS儿童中，怡培生长激素0.28 mg/kg/w的剂量每周给药一次，与短效rhGH 0.2 IU/kg/d每天给药的疗效相当，安全性良好；

怡培生长激素为矮小儿童提供一个新的治疗选择，提高矮小症人群的治疗可及性。

学术内容引自李文京教授幻灯