Y-PEG长效生长激素治疗矮小儿童的临床试验

6月27 - 29日，第二十三届全国儿科内分泌遗传代谢病学术会议在杭州盛大召开，来自全国各地的专家学者汇聚智慧，碰撞思想，共同探讨领域的最新研究成果与诊疗进展。6月29日上午，专题会《Y-PEG长效生长激素治疗矮小儿童的临床试验》由华中科技大学同济医学院附属同济医院的罗小平教授主持、梁雁教授主讲，梁教授全方位地分享了Y型聚乙二醇（PEG）长效生长激素的研发历程、技术优势以及应用前景，为矮小儿童的治疗注入了新的活力和希望。

专题会现场

罗小平 教授

梁雁 教授

生长激素缺乏症（GHD）是矮小儿童最常见的表现形式，在全球的患病率为1/1107–1/8646。梁雁教授介绍，根据国内外指南，短效生长激素（rhGH）为GHD儿童的标准治疗方案之一，其疗效与安全性已经过广泛验证。尽管如此，经短效rhGH治疗的GHD儿童的成年身高仍然低于同年龄同性别人群的平均水平，未充分满足GHD儿童治疗的临床需求。从既往文献报道中可发现短效rhGH治疗后生长不理想主要原因——依从性欠佳，且随着治疗时间延长而降低。因此，长效生长激素的研发与应用是必然。

梁雁教授表示，不同于目前已上市的其他长效生长激素，Y型PEG修饰的长效生长激素（Y-PEG rhGH）有独特的技术和优势。首先，Y-PEG rhGH采用了全球独创的Y型PEG技术（技术专利已覆盖40余个国家和地区），其与生长激素的结合位点相较于其他PEG（如常用的U型PEG）更加远离生长激素受体结合位点，因此Y-PEG rhGH具有更强的生物学活性；其次Y-PEG rhGH的半衰期更长，免疫原性更低。因此，可以降低药物剂量和给药频率，且制剂中无防腐剂，安全安心，这些优势对于需长期治疗的儿童患者意义重大。

Y-PEG rhGH的研发已历经14年，从2010年获得临床试验批件到2024年上市申请获得国家药品监督管理局受理，梁雁教授为我们梳理了Y-PEG rhGH 1期临床到3期临床的研究设计及其主要结果。Y-PEG rhGH 1期临床试验探索了Y-PEG rhGH的药代动力学/药效学（PK/PD）特征和安全性，初步确认了与短效rhGH效应匹配的Y-PEG rhGH剂量范围。随后，在全国26家研究中心开展了Y-PEG rhGH治疗GHD儿童的2期、3期临床研究。2期临床研究探索了3组剂量（100, 120, 140μg/kg/week）的PK/PD、有效性与安全性。PK/PD模型显示Y-PEG rhGH多次注射达稳态时，药物无明显蓄积，IGF-1 SDS在正常范围；治疗12周后，Y-PEG rhGH 120和140 μg/kg/week组的预计年生长速率与短效rhGH相当，具有相似的安全性和耐受性。

综合2期临床研究的PK/PD和生长速率结果，继续开展了Y-PEG rhGH 140 μg/kg/week与短效rhGH 35 μg/kg/day (245μg/kg/week)的随机对照3期临床研究，观察治疗52周的疗效与安全性。梁雁教授介绍了了主要结果：1）Y-PEG rhGH治疗GHD儿童，疗效非劣于短效rhGH，安全性类似；2）Y-PEG rhGH组与短效rhGH治疗期间身高标准差积分变化趋势一致；3）Y-PEG rhGH给药周剂量仅为短效rhGH相当周剂量的57%，医嘱次数完全依从性优于短效rhGH；4）IGF-1 SDS水平提示安全性良好。总的来说，Y-PEG rhGH 140 μg/kg/week的方案为GHD儿童提供一个安全有效的治疗选择。

梁雁教授还介绍了Y-PEG rhGH在其他适应证上的研究进展。特发性矮小症（ISS）、小于胎龄儿（SGA）和特纳综合征（TS）等同样是导致儿童身材矮小的常见疾病，但目前暂无任何长效生长激素获批这些适应证。Y-PEG rhGH在全国17家研究中心已完成了ISS/SGA/TS儿童的2期篮式试验，将Y-PEG rhGH高剂量与低剂量分别与短效rhGH高剂量（67μg/kg/d）与低剂量（35μg/kg/d）进行平行对照，探索Y-PEG rhGH PK/PD的剂量效应关系，为矮小儿童(ISS/SGA/TS)的给药剂量和剂量滴定提供依据，并评估其安全性和疗效获益。整体结果表明，ISS/SGA/TS儿童的生长速率与Y-PEG rhGH剂量呈正相关，高剂量组效果显著优于低剂量组，未带来额外不良反应风险；Y-PEG rhGH与短效rhGH安全性相当。此外，Y-PEG rhGH也完成了在成人GHD的1b期研究。

从长效生长激素的研发背景，到Y-PEG rhGH的研发历程，梁雁教授深入浅出地展示了新型长效生长激素带给矮小儿童的治疗价值和应用前景。会议主持罗小平教授进行了会议总结，他指出生长激素是矮小儿童应用最广泛的制剂，但长期注射带来的不便影响了治疗依从性，长效生长激素的研发是这个领域最热门的话题，也终将取代短效生长激素。梁雁教授介绍的Y型40kD聚乙二醇修饰的长效生长激素具有更长的半衰期和更强的生物学活性，在长期的使用中，可以以更低的剂量实现与常规生长激素类似的疗效。在GHD 2期和3期临床研究中均展示出良好的安全性和有效性，实现与短效生长激素非劣效的结果；在后续的篮式试验（治疗ISS/SGA/TS儿童）中，观察到生长速率与Y-PEG rhGH呈剂量依赖性，与短效生长激素具有相当的效果。目前，对于Y-PEG rhGH的GHD适应证，CDE正在审评中，期待Y-PEG rhGH为广大医生带来更多的药物选择，给更多的患者带来治疗获益。